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Três passos em frente

A exposição excessiva ao sol é um dos principais factores de risco do cancro da pele

Paul Thompson/Corbis

Terapia oncológica Após décadas de tentativas, os investigadores fizeram progressos contra o melanoma, o cancro do pulmão e a leucemia

Exclusivo Expresso/The Economist

Nenhum cancro é agradável, mas alguns são piores do que outros. Numa escala de malignidade oncológica, o melanoma está muito perto do topo. Se for detectado cedo, quando é ainda um pequeno tumor visível na pele, o melanoma pode ser extirpado completamente. Mas quando as células se soltam do tumor original e colonizam outras partes do corpo, as perspectivas são sombrias: morte em poucos meses e nenhum tratamento eficaz.

Foi por isso que os especialistas compareceram em massa na reunião anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica, em Chicago, para a conferência de Stephen O'Day, do Angeles Clinic and Research Institute de Los Angeles, e de Steven Hodi, do Dana-Farber Cancer Institute de Boston. Estes dois investigadores estão a realizar um ensaio clínico em larga escala com o ipilimumab, um anticorpo que induz o sistema imunitário dos pacientes a matar os tumores. A sua esperança era que esses tumores incluíssem as projecções secundárias do melanoma. E essa esperança cumpriu-se.

Embora o prolongamento da vida proporcionada pelos anticorpos não fosse grande - três meses e meio, em média - foi real. E foi a primeira vez. Testes em pequena escala com outros medicamentos apontaram para o mesmo prolongamento de vida. No entanto, esta é a única vez em que testes com o mais elevado padrão científico, o de ensaio randomizado com duplo ocultamento em algumas centenas de pessoas, o demonstraram, além de qualquer dúvida, no melanoma avançado.

E essa não foi a única boa notícia da reunião. Outro grupo, liderado por Bang Yung-jue, da Seoul National University College of Medicine da Coreia, mostrou que um medicamento que visava uma mutação genética particular reduzia drasticamente os tumores de pessoas que sofrem de um tipo de cancro do pulmão. Entretanto, dois outros estudos confirmaram que uma abordagem semelhante à leucemia mielóide crónica continua a dar frutos.

Retirar os travões

Para demonstrar que o seu novo medicamento funciona, o dr. O'Day e o dr. Hodi distribuíram aleatoriamente 676 pessoas com melanoma avançado por três tipos de tratamentos: ipilimumab sozinho, ipilimumab com uma vacina experimental, ou só a vacina experimental. Concluíram que aqueles que foram tratados com ipilimumab ou com ipilimumab e a vacina viveram 50% mais tempo do que os tratados só com a vacina, sobrevivendo uma média de dez meses em comparação com seis e meio. Contudo, tratou-se apenas de uma média. Quase um quarto dos doentes tratados com ipilimumab estava vivo dois anos depois de iniciado o tratamento. Isso em comparação com 14% dos que foram tratados apenas com a vacina.

O ipilimumab é o primeiro de uma nova classe de fármacos, chamados anticorpos dirigidos às células T, que funcionam retirando os travões do sistema imunitário e assim permitindo que o próprio corpo do paciente destrua as células cancerígenas. Embora algumas pessoas experimentem complicações graves, por vezes mesmo fatais, de auto-imunidade, quando isso acontece (razão por que à partida existem os travões), os médicos consideram que esses efeitos secundários podem ser controlados, agora que sabem o que devem procurar. O fármaco funciona ao ligar-se e neutralizar uma proteína chamada CTLA4, que se encontra na superfície das células T do sistema imunológico. Um segundo anticorpo relacionado com as células T, que se liga a uma outra proteína supressora de imunidade, a PD1, está a ser testado em ensaios clínicos menos abrangentes. Esse anticorpo poderá vir a substituir o ipilimumab, se os ensaios clínicos mostrarem que é igualmente eficaz e menos tóxico. Ou, mais provavelmente, poderá ser combinado com o ipilimumab para reforçar o seu efeito. Os investigadores também querem combinar o ipilimumab com fármacos que ataquem o tumor directamente. O mais promissor é PLX4032, uma molécula que bloqueia a acção da proteína produzida por uma mutação específica de um gene chamado B-RAF. Esta mutação ocorre em 60% dos melanomas. Experiências iniciais com o PLX4032 sugerem que pode ser tão bom ou mesmo melhor do que o ipilimumab no aumento do tempo de sobrevivência dos pacientes. Está em curso um ensaio em larga escala com duplo ocultamento.

Uma abordagem semelhante - de identificar uma das mutações cruciais que levaram ao surgimento de um cancro e atacá-la - norteia o tratamento do cancro do pulmão do dr. Bang. O cancro em questão, conhecido um tanto enigmaticamente como cancro do pulmão de não-pequenas células, é realmente a forma mais comum da doença, representando cerca de 80% dos casos.

Em 2007 um grupo de investigadores descobriu que a fusão de dois genes normalmente independentes, o EML4 e o ALK, num gene aberrante parece levar à formação de tumores. Desde então, verificou-se que a fusão do EML4 e ALK causa 3 a 5% de todos os cancros do pulmão de não-pequenas células (cerca de 10.000 casos por ano somente nos Estados Unidos). Um fármaco chamado crizotinib, que bloqueia a actividade do gene em experiências in vitro em tubo de ensaio, já estava em desenvolvimento.

Na reunião, o dr. Bang relatou o primeiro ensaio clínico com crizotinib, em 82 pacientes cujos tumores têm o gene da fusão EML4-ALK. Daqueles que receberam a nova droga, quase 90% apresentaram redução dos tumores e, em mais de metade, o tamanho dos tumores diminuiu em pelo menos um terço. Além disso, três quartos dos envolvidos continuavam a responder ao tratamento após seis meses.

Desarmar o cancro

Isso é significativo, porque um dos problemas com o cancro é que está constantemente a mudar. Surgem novas mutações que anulam o efeito dos medicamentos existentes e o processo recomeça. É isso precisamente o que acontece no caso da leucemia mielóide crónica. Já existe um tratamento específico para esta doença. O Gleevec, provavelmente o fármaco de combate ao cancro mais notável da década passada, neutraliza a proteína codificada por outro gene fundido, o BCR-ABL. Mas também o Gleevec pode ser iludido por novas mutações do BCR-ABL, que permitem que as células do tumor cresçam na presença do fármaco. Ao estudar onde ocorrem exactamente essas mutações na sequência do ADN e ao examinar como o Gleevec se liga à proteína que ocasiona o tumor resultante, os químicos conceberam novos compostos para evitar estes problemas.

Dois desses compostos, o Sprycel (dasatinib) e o Tasigna (nilotinib), são utilizados há vários anos para tratar pacientes cuja doença tenha progredido, apesar de estarem a tomar Gleevec. No entanto, ensaios relatados na reunião mostram que os fármacos mais novos também funcionam melhor do que o Gleevec em pacientes recentemente diagnosticados. Ambos induzem respostas mais rápidas e mais fortes do que o Gleevec, embora seja ainda muito cedo para dizer se os novos agentes prolongam de facto a vida dos pacientes.

O objectivo final é portanto óbvio. É o de bloquear ao tumor todas as vias de fuga genética mediante o desenvolvimento de medicamentos que lidem com todas as mutações que permitem essa fuga. Quanto é "todas", ainda não se sabe. Um projecto executado pela International Cancer Genome Consortium está a estudar o assunto, analisando tecidos de 500 pessoas que sofrem de cada um de 50 tipos de cancro. E se as vias de fuga puderem realmente ser bloqueadas, o cancro acabará por não ter nenhum esconderijo e o seu diagnóstico não terá de ser a sentença de morte que hoje muitas vezes é.

(c)2010 The Economist Newspaper Limited. Todos os direitos reservados. Em The Economist, traduzido por Aida Macedo para Impresa Publishing, publicado sob licença. O artigo original, em inglês, pode ser encontrado em www.economist.com